麻醉药品的医疗使用

麻醉药品具有明显的两重性，一方面它有很强的镇痛作用，是临床上必不可少的镇痛药，同时它又具有药物依赖性特性，若流入非法渠道就成为毒品，会带来严重的药物滥用问题，造成社会公害，必须严格管制。国际禁毒公约除具有禁止非法种植、生产、贩运和滥用药物的禁毒宗旨外，还具有另一重要宗旨，即确保麻醉药品和精神药物的医疗供应和使用。国际麻醉品管制局(international narcotics control board, incb)是联合国三个主要禁毒机构之一，它的一个重要职责就是对全球麻醉药品的合法生产和医疗消耗实行宏观调控，使生产量与消耗量保持平衡，防止生产过剩以避免发生流弊，同时又确保合法医疗和科研用途所需麻醉药品数量的供应和使用。公约各缔约国每年必须按期向incb报送本国麻醉药品的合法生产量、消耗量、进出口数量和储存量，在迄今报送的麻醉药品37个品种中，incb先后将 13种麻醉药品列为主要品种（前9种在最早即已列入，后4种自1995年起列入）：

⑴ 吗啡 (morphine)

⑵ 可待因 (codeine)

⑶ 哌替啶 (pethidine) 即度冷丁

⑷ 右丙氧芬 (dextropropoxyphene)

⑸ 双氢可待因 (dihydrocodeine)

⑹ 美沙酮 (methadone)

⑺ 福尔可定 (pholcodine)

⑻ 乙基吗啡 (ethylmorphine)

⑼ 地芬诺酯 (diphenoxylate)

⑽ 芬太尼 (fentanyl)

⑾ 氢可酮 (hydrocodone)

⑿ 羟考酮 (oxycodone)

⒀ 替利定 (tilidine)

1982年世界卫生组织(who)专家委员会提出在全球贯彻实施《癌症三阶梯止痛方案》的倡议，医疗使用麻醉药品缓解癌症疼痛在全球范围得到大力推动，自此之后，20余年来全球麻醉药品的医疗消耗量有了明显增长，从有关的数据可看出，麻醉药品前9个主要品种在90年代的年均总消耗量比80年代增长45%，其中有6种的医疗消耗量持续增加，与80年代相比，90年代年均消耗量按增长值的倍数排列，依次为吗啡(+2.47倍)、美沙酮(+2.25倍)、地芬诺酯(+1.34倍)、双氢可待因(+90%倍)、右丙氧芬(+76%)、可待因(+13%); 有3个品种的医疗消耗量比80年代减少，减少值最明显的为乙基吗啡，90年代的年均减少值达到-51%～-60%，另二个品种依次为福尔可定(-1%～-10%)和哌替啶(-6%～-8%)。

值得指出的是，90年代以来，9个主要品种以外的另4个品种医疗消耗量有了突飞猛进的发展，其中，芬太尼的增长值最高，90年代的年均增长值比80年代增长10.44倍，其它3个品种的90年代年均增长值分别为+3.85、+1.56、+2.10倍。

还可看到，年均消耗量增长的10个主要品种在90年代后5年的年均消耗量增长幅度(m2)均大于90年代前5年(m1); 进入新世纪后的第1和第2年的消耗量增长势头除双氢可待因和地芬诺酯外都超过90年代的后5年。

可待因和哌替啶是我国最常使用的麻醉药品主要品种，表2的数据显示它们在过去十余年中有不同程度的增长。但在国际上较广泛使用的吗啡却在我国长期未能得到普遍使用。我国进入改革开放时期特别是90年代以后，情况发生根本变化，国家卫生部门从中央到地方大力贯彻实施who《癌症三阶梯止痛方案》，使吗啡这一个由who重点推荐的代表药品在过去十余年中从原有医疗消耗量非常薄弱的基础上得到大幅度增长，特别在90年代后半期和本世纪第1、2年分别比80年代增长18.52和33.63倍。值得一提的是incb在1995年新列入主要品种的芬太尼在我国的医疗消耗量也明显增加，1995年我国的芬太尼消耗量为236g, 1999～2002年的各年消耗量依次为710.096、667.000、1 752.000和1 606.882g，分别比1995年增长2.0、1.8、6.4和5.8倍。

必须指出，麻醉药品消耗量在发达国家与发展中国家之间存在明显差距, 现将2002年两类国家的前9个主要品种、吗啡和芬太尼的消耗量进行比较，都反映出如下的一致性结果：

①发达国家的麻醉药品人均消耗量(425.18mg/人、24.21mg/人、443.91μg/人)明显高于发展中国家(32.54mg/人、0.68mg/人、5.22μg/人)，我国的人均消耗量(6.43mg/人、0.195mg/人、1.24μg/人)远未达到发展中国家的人均水平。发达国家各药的医疗消耗量分别为发展中国家的13.1、35.6、85.0倍，为我国的66.1、124.1、358.0倍; 发展中国家的各药人均消耗量分别为我国的5.1、3.5、4.2倍。

②人口比例小的发达国家(18.4%、26.7%、19.3%)消耗了全球绝大部分 (74.6%、92.8%、95.3%)的麻醉药品，而人口占很大比例的发展中国家(81.6%、73.3%、80.7%)所消耗的麻醉药品只占全球消耗量的较小比例(25.4%、7.2%、4.7%)。我国人口在此三项统计的141国中分别占22.7%、32.9%、23.9%，但所消耗的麻醉药品在全球消耗量中所占比例更低(1.4%、0.9%、0.3%)。

前已述及，自1995年起，incb将芬太尼、氢可酮、羟考酮和替利定4种麻醉药品补充列为主要品种。此4个主要品种新成员的共同特点一是它们的年均消耗量增长迅速，二是它们在发达国家中的医疗消耗量占绝大部分，芬太尼的资料已在表5中作表达。下面扼要叙述另3种药品的医疗消耗状况：2002年共有7国向incb报送氢可酮消耗量(总量19 105kg), 其中发达国家5国共计消耗19 099kg, 占全球总量的99.97%, 单独美国一国就消耗了19 027kg, 占总量的99.59%; 发展中国家2国消耗了6kg, 只占总量的0.03%。2002年向incb报送羟考酮消耗量的国家有31个，共消耗了27 599kg, 其中发达国家16国共消耗了27 521kg, 占总量的 99.72%，单独美国一国的消耗量就占总量的88.43%(24 407kg), 排列全球前三名的国家(美国、加拿大、德国)共消耗的26 584kg就占总量的96.32%; 发展中国家15国共消耗78kg, 只占总量的0.28%。2002年向incb报送替利定消耗量的国家有12个，共消耗了18 737kg, 其中发达国家6国共消耗了18 567kg, 占总量的 99.09%，单独德国一国的消耗量就占总量的89.38%(16 747kg), 排列全球前二名的国家(德国、比利时)共消耗的18 452kg就占总量的98.48%; 发展中国家6国共消耗170kg, 只占总量的0.91%。

世界卫生组织在《癌症三阶梯止痛方案》中推荐吗啡作为缓解重度疼痛的代表药物,并提出以吗啡的消耗量作为评价对《癌症三阶梯止痛方案》贯彻力度的一项重要指标。在who和incb多年来的大力推动下，吗啡的全球医疗消耗量逐年上升，由1980年的2 299kg→1990年的7 419kg→2000年的21 661kg, 以每10年在原来基础上翻两番的幅度攀升。如前指出，吗啡医疗消耗量在两类国家之间发展极不平衡，表6列出发达国家、发展中国家和我国各年的吗啡人均消耗量，从中可看出两类国家之间存在着很大差距。现将吗啡人均年消耗量划分为高、中、低三个等级，依次为≥10mg/人、1～9mg/人、＜1mg/人，按此划分标准将2002年各国的吗啡人均消耗量进行分级统计。

从1993年起，发达国家的人均吗啡年消耗量就已达到10mg以上的高水平，而发展中国家至今(2002年)吗啡的人均消耗量仍处于不到1mg的低水平。研究结果显示，2002年67个向incb报送吗啡医疗消耗量的发展中国家仍有37国(55.2%)未达到人均1mg水平, 并且其中有7国(占此等级37国的18.9%)还低于人均0.1mg水平。2002年我国的吗啡人均消耗量0.195mg, 在总数94国中排名第83, 居于相当靠后位置。我国的吗啡医疗消耗量从1983年的7kg(0.006mg/人), 经过20年的努力，取得令人鼓舞的2002年253kg(0.195mg/人)（消耗总量增长35倍，人均消耗量增长31.5倍）的可喜成绩，但我们应当清醒地认识到，我国人民的吗啡医疗消耗量水平还远离国际的起码中等水平(1 mg/人)甚远，若与已达到中档水平的近邻国家（日本，韩国）相比，应看到我们的进展速度还不够快，日本从低档升到中档水平共花费了9年时间，韩国用了13年，我国的吗啡年度消耗量数字最早在incb的统计报告中出现是在1983年（7kg，相当于 0.006mg∕人）, 到2002年达到距离中档水平尚远的0.195mg∕人已过了19年时间，就是从1990年我国在全国贯彻实施who《癌症三阶梯止痛方案》算起，到2002年时间也过去了12年。我国的吗啡消耗量若要达到平均每人1mg, 全国吗啡年消耗总量按最近的人口统计推算，就必需大幅度增至1295.33kg。因此，我们必须继续加倍努力，力争尽快达到此一水平。按照国家的战略部署，我国正在全面建设小康社会，各项工作都在和国际标准接轨，麻醉药品的医疗消耗也不应例外，必须尽快达到国际公约宗旨的要求，确保达到小康水平。　

incb在1994年审查了三个禁毒公约的运行情况和效果，在当年的年度报告中特别指出所查出的一个缺点是：未能普遍实现确保充足供应医疗用途的麻醉药品特别是阿片类药物这一条约目标。随着人类文明社会的发展，人们普遍认识到，疼痛必须得到有效的缓解，已把它提到保障人权的高度来认识。

incb在年度报告中指出，各国在阿片类药物可获量方面存在的障碍有：⑴管理和药物管制系统的障碍；⑵医疗方面的障碍；⑶经济障碍；⑷社会和文化障碍。阿片类药物可获量不足常见的原因有：⑴限制性规章；⑵繁琐的行政手续；⑶担心麻醉药品被非法转移；⑷担心医源性成瘾；⑸对专业人员的培训不当或不足

who指出，执行癌症三阶梯止痛计划必须贯彻三项关键措施：

1. 调整国家政策，加强管理，保证医疗的合法需求。

2. 开展教育，解除“成瘾恐惧症”的思想束缚。

3. 研制开发和生产麻醉药品，保证癌症止痛的需要。

总结十余年贯彻实施《癌症三阶梯止痛方案》在我国全国范围的实践，分析阻碍此方案有效贯彻的最大障碍仍然是“成瘾恐惧症”的思想束缚。因此必须端正对“药物成瘾性”的认识，建立“药物成瘾性”的科学概念，解除“成瘾恐惧症”的思想束缚。

who的有关专家委员会鉴于长期以来人们习惯采用的“药物成瘾性”(drug addiction)一词含义不够全面，因此在60年代初建议用“药物依赖性”(drug dependence)作为取代的科学术语。who专家委员会对“药物依赖性”的定义如下：

药物依赖性是指：“药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，它表现出一种强迫要连续或定期使用该药的行为和其它反应，为的是要去感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适。可以发生或不发生耐受性。同一人可以对一种以上药物产生依赖性。”

药物依赖性是某些药品或化学物质具有的一种特殊毒性，它们使人处在一种特殊的精神状态，出现“欣快”感(euphoria)，对所用物质产生强烈“渴求”(craving)，用药者在这种渴求感驱使下出现“觅药行为”(drug seeking behavior)和频繁的“用药行为”(drug taking behavior)，这种特殊的精神状态和引发的行为称为“精神依赖性”(psychic dependence)，由于频繁滥用毒品，机体对毒品产生“身体依赖性”(physical dependence)，这时若中断使用毒品将会发生严重反应称“戒断症状”(withdrawal syndromes)。“药物滥用”(drug abuse)是全球通用的另一术语，我国习惯称“吸毒”，指的是“非医疗目的”(non-medical purpose)大量使用有依赖性特性的药物，滥用者对该药物或物质产生依赖状态(无止境追求用药), 带来严重的个人健康和公共卫生问题以及社会问题, 构成社会公害,由于构成毒品的不单是药物，还包含许多并非药物的化学物质，因此近年来有人提倡采用“物质滥用”(substance abuse)这一术语取代药物滥用一词。

综上所述，药物依赖性的含义比原有的药物成瘾性要广，它包含精神依赖性和身体依赖性两个方面内容，而药物成瘾性不能概括这两个方面内容，长期以来人们误将戒断症状作为判断药物成瘾性的主要依据，实际上药物成瘾性指的是药物的精神依赖性而非它的身体依赖性，这一错误认识在90年代得到了澄清。因此，对“药物成瘾性”即药物精神依赖性的正确认识应该是药物或物质所产生的特殊精神效应，它表现为对该药物或物质的强烈渴求感和欣快感，出现反复的、难以自我控制的强迫性(compulsive)觅药行为和用药行为。

在判断是否产生药物成瘾性即药物精神依赖性时，还应正确区分以下情况：

⑴ 正确区别是“医疗目的”还是“非医疗目的”用药，若为前者，则属于合理使用，若为后者，则属于药物滥用即吸毒。例如慢性疼痛的癌症患者，由于医务人员未及时使用麻醉药品或使用剂量不足，个别患有可能采用“自我解决”的方式，可能出现违反规定的觅药行为，其目的是为满足缓解疼痛的医疗需求，而不是非医疗目的用药，因此不属于非法滥用药物，医学上称此种现象为“假成瘾性”(pseudo-addiction)。正确的处理方法应该是满足患者的用药需求，用足为缓解疼痛所需剂量，而不应当将患者按吸毒者对待。

⑵ 将“耐受性”(tolerance)与成瘾性区别开来。麻醉药品长时间使用后，常伴随产生对药物的耐受性，这是机体对药物的一种适应状态，耐受性是指原用的药量达不到原来的药效，或者为了要达到原有的药效，必须加大药量。患者对麻醉药品产生耐受性时，原来使用的剂量达不到止痛效果，患者必然要诉求加大药量，医护人员容易误认为是患者对药“上瘾了”，立即采取停药措施。正确的处理方法应当是加大药量以达到镇痛效果，而不是停药。

通过医学科学的大量研究，目前已证实药物成瘾性（即精神依赖性）是一种脑病，这是因为调节、形成和控制人们的认识(认知)、情绪以及社会行为的脑部机制遭到长期滥用毒品的损害，导致一种独特的行为障碍。已证实中脑边缘多巴胺系统是介导产生欲望和奖赏行为的部位，称之为“奖赏系统”(reward system)，致依赖性药物对这一系统的反复刺激使这部分脑部的功能发生变化，吸毒者对该毒品产生无法控制的强烈需要(渴求)，并付诸行动，即克制不住的反复觅药与滥用该药的行为。海洛因是在全球被广泛滥用的阿片类毒品，具有很强的精神依赖性，海洛因进入人体后迅速通过血脑屏障入脑，滥用者即刻产生一种“上冲”感和为时短暂的欣快感(“飘”感), 这种令人极端舒服的快感很快消失带来欣快“破灭”感，使滥用者对海洛因产生强烈“渴求”, 催使他(她)再度使用海洛因。这种“吸毒→上冲感→欣快感→破灭感→渴求感→再次吸毒”的循环周期在一天中要反复多次，滥用者无法摆脱此种困境，陷入一个成瘾性–行为障碍(觅药与用药行为)的恶性循环而不能自拔。

麻醉药品都具有药物依赖性特性，这种特性在正常人群比较容易产生，但在癌症疼痛患者的情况就有所不同。friedman d.p. (1990) 报告，24 000例使用阿片类药物镇痛(无药物滥用史) 的患者，发现只有7例成瘾，占0.029%；porter j. & jick h.(1980) 调查12 000例使用阿片类药物的中度到重度疼痛患者，发现只有4例产生精神依赖性，占0.033%。以上2篇大样本调查报告所得结果一致，说明慢性癌痛患者长期使用阿片类药物镇痛的成瘾性发生率约有万分之三左右，属于低发生率。

在我国，除“成瘾恐惧症”是吗啡医疗消耗量低、妨碍贯彻who《癌症三阶梯止痛方案》的主要障碍以外，还有另一种障碍是医师的麻醉药品处方结构和处方习惯不甚合理。建国以来长达50余年，哌替啶（即度冷丁）几乎成为我国医生在处方中习惯开的“唯一”麻醉药品，在“成瘾恐惧症”的思想束缚下，大多数医生在需要开麻醉药品处方时不敢问津吗啡，把该药当作“准毒品”对待。必须对医务人员开展培训教育，使医务人员认识给慢性疼痛患者开度冷丁处方的不合理性，最主要的一个理由就是哌替啶在体内代谢为具有中枢兴奋毒性的去甲哌替啶，它的半衰期比哌替啶长，慢性给药会造成此种毒性代谢物在体内蓄积中毒，出现战栗感、震颤、抽搐、肌痉挛、癫痫样大发作等严重症状，因此，哌替啶不适于慢性疼痛，医生应改变给癌痛患者开哌替啶的处方习惯。

给慢性疼痛患者开度冷丁处方不合理还在于度冷丁主要采用注射途径给药，这种给药途径使药物较快在脑内达到高浓度，比较容易逾越镇痛浓度直达引起欣快感浓度，增加用药上瘾的危险性；再者慢性多次注射给药加大交叉感染的危险性，特别是感染通过血行传播的严重传染性疾病（如艾滋病等）；另外，注射给患者带来损伤性刺激必然给患者造成不愉快甚至痛苦的感受，从而降低患者的生活质量。

作者分析2000年incb麻醉药品年度报告中有关哌替啶消耗量数据及其与其它主要品种的相互比例，2000年的哌替啶消耗量数据表明，全部发达国家（26国）和过半数发展中国家(54国, 占51.4%)的哌替啶消耗量在各国9种主要品种的总消耗量中所占比例在19%以下, 有48.6%的发展中国家(51国)的哌替啶消耗量比例在五分之一以上，其中包括我国（占28.2%比例）, 甚至有24国(占22.9%)只使用单独一种哌替啶。经统计，发达国家26国中，有22国(占84.6%)的吗啡消耗量大于哌替啶，只有4国(占15.4%)的哌替啶消耗量所占比例大于吗啡。在发展中国家62国的情况则相反，只有少数国家(14国，占22.6%)的吗啡消耗量大于哌替啶，多数国家(48国，占77.4%)的哌替啶消耗量大于吗啡。看来，哌替啶消耗量所占比例不宜过高，以及吗啡消耗量比例应大于哌替啶似乎是比较合理的用药格局。

2005年09月15日
信息来源：http://www.jhak.com

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