肾上腺髓质素与充血性心力衰竭

肾上腺髓质素（adrenomedullin，adm）是1993年日本学者kitamura等［1］首先在人手术切除的嗜铬细胞瘤组织中分离出的一种具有扩血管和利尿活性的多肽。并证实它以相当浓度存在于正常人的血浆中，参与血压的调控。因最初从嗜铬细胞瘤组织中提取的，故命名为“肾上腺髓质素”。而后进一步证实该物质尚分布于正常肾上腺髓质、心脏、肺、肾、血浆和尿液中，具有强大的降压、舒张血管、扩张肺、肾动脉，解除支气管痉挛，调节机体内分泌和抑制血管平滑肌增生等多种生物学作用，它与降钙素基因相关肽（calci-tonin gene-related peptide，cgrp）具有同源性。作为一种循环激素以自分泌和旁分泌方式参与机体的多种生理调节，尤其与心血管系统疾病有关。本文仅对其与充血性心力衰竭（congestive heart failure，chf）的关系做一综述。

1 adm的结构、受体及其分布

1.1 adm的结构人adm由52个氨基酸组成，分子内有一个二硫键，分别连接第16位和第21位上两个半胱氨酸，形成一个二硫键组成的环状结构。adm的氨基酸序列与cgrp和胰淀粉样肽（amylin）具有轻度同源性，它们可能同属一个肽类家族。adm的生物活性主要取决于c端的第16～52肽段，c端酪氨酸发生酰胺化和n端的环状结构是维持adm生物活性所必须的［1］。人adm基因定位在第11号染色体的单一位点上。

1.2 adm的分布研究表明，adm不仅分布于肾上腺嗜铬细胞瘤组织中，且广泛分布于人体各个系统组织中，如正常肾上腺、肺、心和肾脏等。人体不同脏器组织内adm含量依次为:嗜铬细胞瘤>肾上腺髓质>肺脏>肾脏>脑皮质>小肠>心室肌及心房肌［2］。sugo等［3］报告，血管内皮是血浆adm的重要来源，血管内皮细胞中adm的分泌量是血管平滑肌细胞（vsmc）中的6倍。

1.3 adm受体 entzeroth等［4］研究表明，adm受体广泛分布于血管平滑肌膜、内皮细胞膜、心、肺、肝、神经细胞，adm受体分布与cgrp受体的分布相似，而肾上腺不存在adm受体。adm通过与其靶细胞膜上特异性受体结合，激活腺苷酸环化酶，使细胞内camp水平升高而发挥其生物学效应［1］。

2 adm的生物学效应

2.1 adm的舒血管作用实验证明，adm具有强大的舒血管作用［5］，它对冠状动脉、肺动脉、肾动脉、肠系膜及肢体动脉均有扩张作用。给大鼠静注引起浓度依赖性的平均动脉压降低，全身外周阻力显著降低。adm对局部血流动力学的影响亦明显，在adm基因表达高的器官引起明显的舒血管作用，而在adm基因表达低的大脑和皮肤血管无明显改变。adm的扩血管降压机制可能与以下几方面有关:（1）直接作用于vsmc的adm受体，使camp水平增高，血管扩张;（2）adm刺激内皮细胞释放一氧化氮（no）致血管扩张;（3）adm抑制vsmc生成和释放内皮素（et），对抗血管收缩;（4）adm可降低vsmc内钙离子浓度和降低vsmc的收缩成分对钙离子的敏感性;（5）adm可抑制血管紧张素ⅱ对vsmc的作用［6］。

2.2 adm的降压作用如上所述，adm具有广泛的扩血管作用，adm的降压作用与其扩血管、降低外周血管循环阻力密切相关。研究发现其降压作用与cgrp相似，因cgrp受体阻断剂完全阻断其降压作用，可推测adm的降压作用可能通过其特异的受体介导。给高血压大鼠静注人adm质粒dna，能明显降低收缩压，并可持续5周，注射5周后第二次注射能使血压进一步下降并持续3周，血压下降幅度平均为22mmhg，由此可见，给高血压大鼠注射人adm基因可导致外来基因的表达并有持续降压作用［7］。另有学者［1，8］研究证明，给麻醉大鼠静注adm引起快速、强烈而持久的降压作用，并呈剂量依赖性降低平均动脉压，但心率基本无变化。以3nmol/kg的剂量注射时，降压作用可持续30～60min，平均动脉压可降低53±5.0mmhg。

2.3 adm对损伤心肌的保护作用研究证明，adm可以明显减轻内皮素灌注引起的冠状动脉灌流量的降低，抑制左室最大收缩压（lvpsp）、左室最大舒张压（lvpdp）的升高和心肌内钙含量的增加，其抗心肌损害作用呈剂量依赖性［9］。另有报道，以异丙肾上腺素造成的心肌坏死动物模型用adm治疗，可明显减轻由异丙肾上腺素引起的心肌损伤，减轻心肌水肿程度，阻止脂质过氧化物的形成，明显改善心肌功能［10］。

2.4 adm利尿排钠作用用免疫组化方法研究发现正常犬肾脏的肾小球皮质远曲小管和髓质集合小管等均存在adm。给正常犬注射adm，可引起显著的利尿排钠反应。这与adm扩张肾动脉、增加肾血流量、增加肾小球滤过率、增加排钠分数及减少远曲小管重吸收钠有关。另有研究［11］报道，给雄性鼠缺钠喂养3天后，血浆和肾上腺的醛固酮浓度明显升高。而应用adm后，醛固酮分泌明显被抑制，从而增加排钠利尿作用，调节水电解质平衡。

3 adm与充血性心力衰竭（chf）

3.1 chf患者体内adm的变化国内外许多研究表明，chf患者血浆adm水平较正常人显著升高，jougasaki等用免疫组织化学方法研究发现，健康人与心力衰竭患者心房内adm的浓度无显著差异，而心衰患者心室内adm浓度明显高于健康人，这表明心衰患者心室合成和分泌adm增加。国内学者［12］研究证实，chf患者血浆adm含量较正常人明显升高，其升高的程度与心功能恶化程度相平行，与左室射血分数呈显著负相关，且adm含量与心胸比例及右室舒张末径呈正相关，说明心脏扩大越明显，adm含量越高。正如jougasaki等所分析，chf时心室扩张，室壁张力增高和心肌细胞肥大使心室分泌adm增加。心衰时adm的升高可通过细胞内的camp增加心肌收缩性而发挥其代偿作用。最近，高玉琪等［13］研究发现，chf患者血浆adm浓度在心功能ⅱ级、ⅲ级、ⅳ级明显高于正常对照组。其中以ⅲ级组最高，ⅱ级组次之，ⅳ级组最低，可推测血浆adm含量的曲线变化原因可能与心衰患者心血管系统受损害的程度和代偿能力有关，心功能ⅱ级时，血管内皮和血管平滑肌细胞病变较轻，血浆adm升高发挥其代偿功能，防止心衰进一步发展。心功能ⅲ级时，一些神经内分泌激素处于高度激活状态，血浆adm的升高达高峰;心功能ⅳ级时，adm不升高反而下降，与以下机制有关:（1）血管内皮细胞和血管平滑肌细胞受损严重，自身分泌adm功能锐减;（2）肺循环是adm主要清除部位［14］，重度心衰时长期过度的肺淤血，adm清除增加;（3）可能存在adm和相应受体处于饱和状态。近来有学者［14］从血流动力学方面研究充血性心衰患者发现，血浆adm水平与平均肺动脉压（pap）、平均肺毛细血管楔压（pcwp）均存在显著正相关。而与心房及主动脉平均压、心脏指数（ci）、射血分数（ef）、收缩和舒张末期容积指数等指标无显著相关。这些结果表明，肺循环血流动力学变化对心力衰竭时adm合成与分泌增加起一定作用。新近有学者［15］对77例心衰患者进行研究发现，血浆adm浓度取决于心室舒张功能，尤其存在充盈障碍的患者，adm有非常显著性升高，而与收缩功能无关。

3.2 adm与chf时其他神经内分泌因子的关系 nishiki-mi等研究发现，chf患者血浆adm与去甲肾上腺素（ne）、心钠素（anp）和脑钠素（bnp）呈显著正相关。因anp、bnp血浆浓度增加是对容量负荷增多的反应，故推断chf时adm含量增高一方面可能由容量负荷过重刺激其合成和分泌，另一方面与交感神经系统活性增高、肾素血管紧张素醛固酮系统兴奋性增高有关。国内文献报道［16］，chf患者血浆adm的升高与内皮素和血管紧张素ⅱ水平呈正相关，结合体外试验et和血管紧张素ⅱ（angⅱ）升高均可促进vsmc合成和分泌adm ［17］。推测血浆et和angⅱ升高可引起adm分泌增高。已知et和angⅱ是强烈而持久的缩血管活性肽，且angⅱ可引起醛固酮分泌增多。chf时adm含量增加，通过其强大的舒血管效应降低外周血管阻力、排钠利尿，从而减轻心脏前后负荷，拮抗et和angⅱ之恶化心功能因素，在心力衰竭的发生发展中起到重要的心脏保护作用。

3.3 adm治疗chf的研究目前，adm治疗chf正在由动物实验向临床过渡。rademaker等［18］给快速起搏所致的心衰羊静脉注射adm1-52［100mg/（kg·min）］90min，观察adm对心衰的治疗效果，结果发现adm可显著增加camp浓度，并伴有剂量依赖性的外周血管阻力、平均动脉压和左房压的降低，心输出量显著增加，同时增加尿钠、肌酐排泄，降低血浆醛固酮浓度。最近研究［19］表明adm在体内和体外均可影响心肌收缩力，可抑制心肌细胞肥大和胶原组织增生，说明adm对心衰患者有抗心肌肥大、抗纤维化及正性肌力作用。另有研究发现adm基因治疗和长期灌注可明显改善心肌肥大和纤维化，并可延长高血压和心衰动物的存活期。由此可见，adm可通过抑制和改善心室重构、增加心肌收缩力而改善心功能。

2005年11月11日
信息来源：中华医学杂志

支气管扩张